S1PR活化促进大鼠缺血心肌血管新生及强化他汀治疗对UA患者S1P的影响

【摘要】研究背景与目的血管新生（包括血管生成）是指在各类促血管生成细胞因子及相关机制作用下，在原有血管的基础上以出芽等方式生成新的血管。在心梗后的血管新生过程中，一系列促血管新生的细胞因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素（angiogenin）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等，通过相关机制促进梗死周边血管新生。1-磷酸鞘氨醇（sphingosine1-phosphate，S1P）具有血管发生、内皮保护、心肌缺血再灌注损伤的保护等生物学效应。已有文献报道通过NO途径能改善心肌梗死后的心肌缺血和促进心脏功能的恢复。本研究通过FTY720（S1P类似物）激活S1P受体在心肌缺血毛细血管新生中相关机制做进一步探讨。近年来，基础研究证实他汀类药物具有促进血管新生的作用。而他汀的治疗性血管新生作用是通过其改善内皮功能、抑制细胞凋亡、抗炎、抗氧化等多效性来实现的。血管新生是一个复杂的动态过程。临床研究旨在强化他汀治疗对不稳定心绞痛患者（UA）血清S1P浓度的影响。方法112只大鼠随机分成SHAM组（假手术组）、AMI组（对照组）、FTY组(干预组)、联合干预组（FTY720联合一氧化氮合酶抑制剂L-NAME；F+L组），每组设两个亚组分设1周、4周两个时间点，每个亚组16只SD大鼠。予以手术开胸结扎大鼠心脏左冠状动脉前降支制备心梗动物模型（SHAM组只穿线不结扎），术后各组行药物干预，FTY组给予给予1mg/（kg.d）FTY720腹腔注射；F+L组给予1mg/（kg.d）FTY720和15mg/（kg.d）L-NAME腹腔注射干预；AMI组、SHAM组给予生理盐水腹腔注射。分别于术后1W，4W行颈动脉插管监测心脏血流动力学变化后采血测S1P，然后处死大鼠，采集标本通过IHC，RT-PCR检测VEGF、bFGF、NO、CD34。80例UA患者随机接受瑞舒伐他汀分成2组：小剂量（常规剂量）组10mgQD，大剂量组（强化他汀组）20mgQD。干预前、干预后24小时及7天分别采血检测S1P。结果1.b-FGF、VEGF基因的表达RT-PCR拷贝数及蛋白表达(IHC)在1周左右达到高峰后开始呈现减弱趋势。FTY组在1W和4W时间点的表达均高于另外两组。2.FTY组微血管数CD34较模型组和F+L组明显增加，并且4W各组较1W各组的毛细血管密度（MVD）均升高。3.心梗后1周，FTY组与AMI组比较，缺血心肌中NO含量明显升高；而F+L组与FTY组比较，缺血心肌中的NO含量却明显下降。4.心梗后4周，各组比较结果与1周相同，加用NOS抑制剂l-NAME后，FTY720的促NO增高的作用被抵消。5.UA（不稳定性心绞痛）给予他汀干预治疗后，血清S1P浓度均有随时间延长而升高的趋势，强化他汀组尤其明显结论1、S1PR活化促进大鼠心肌梗死缺血区b-FGF、VEGF的表达；2、S1PR活化促进大鼠心肌梗死缺血区毛细血管新生；3、S1PR活化促进大鼠心肌梗死缺血区血管新生通过NO途径起作用；4、S1PR活化改善大鼠心肌梗死后血流动力学；5、短期强化他汀可提高S1P的表达。
【作者】唐显军；
【导师】佘强；
【作者基本信息】重庆医科大学，心血管内科，2014，博士
【关键词】血管新生；心肌梗死；FTY720；强化他汀；S1P；

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